В клинической практике семейного врача нередко возникают ситуации, когда в назначении медикаментозной терапии нуждается кормящая мать, что зачастую приводит к дилемме: есть ли возможность продолжить грудное вскармливание (ГВ) принимая назначенные препараты, существует ли риск для младенца и для лактации при применении лекарственных средств, или, все же, следует отказаться от грудного вскармливания? Долгое время считалось, что

при использовании большинства медикаментов кормящая мать должна, как минимум на время, прервать грудное кормление. Подобный подход был обусловлен недостатком информации в отношении фармакокинетики препаратов, в частности, о степени их накопления в грудном молоке, а также отсутствием сведений о воздействии большинства лекарств на организм грудного ребенка.

Учитывая несомненные преимущества грудного вскармливания как для ребенка, так и для матери, данному вопросу всегда уделялось большое внимание. Так, в 1983 году Американская академия педиатрии впервые опубликовала информацию о применении медикаментозных средств при ГВ с учетом их воздействия на мать, младенца и сам процесс лактации. Эта информация постоянно дополняется и обновляется и, на сегодняшний день, к счастью, многие пробелы восполнены. Одним из наиболее авторитетных онлайн-ресурсов, на которых можно найти исчерпывающую информацию по данному вопросу является база данных LactMed , которым пользуются врачи со всего мира, к чему призываем и отечественных коллег.

Кстати, следует отметить, что в украинских и русских инструкциях к препаратам информация может кардинально отличаться от международных рекомендаций и, зачастую, содержит запрет на применение при лактации, в то время, как в мире накоплен большой положительный опыт использования этих средств у кормящих. Это, чаще всего, обусловлено тем, что производителю или дистрибьютору экономически невыгодно проходить все процедуры по получению разрешения к применению препарата во время лактации.

В августе 2013 года вышла обновленная публикация от Американской академии педиатрии, в которой подчеркивается, что в большинстве случаев грудное вскармливание должно быть продолжено на фоне лекарственной терапии и прекращение кормления может быть оправдано лишь в отдельных ситуациях: при приеме антидепрессантов, анксиолитиков, антипсихотических средств, опиодных анальгетиков, цитостатиков, радиопрепаратов (например, I 131), средств для лечения наркотической зависимости. Не рекомендуется при кормлении грудью прием лекарственных трав, учитывая, что часто в фитопрепаратах обнаруживают недопустимые концентрации пестицидов, солей тяжелых металлов, кроме того, их действие на организм ребенка трудно спрогнозировать, учитывая сложный состав. Описаны случаи летальных исходов при применении травы йохимбе и некоторых других.

В целом же признается, что врачи советуют прекратить грудное вскармливание неоправданно часто, в то время, как использования большей части лекарств (в том числе антибиотиков, и даже вакцин, за исключением вакцины от оспы и желтой лихорадки) является приемлемым и безопасным.

Врач общей практики Сергей Макаров

Необходимость назначения медикаментозной терапии кормящим женщинам отнюдь не редкая ситуация в наше время. И если при остром заболевании легкой степени тяжести или хронической патологии в состоянии частичной ремиссии можно попробовать справиться без лекарственных средств, то в случаях, угрожающих жизни или здоровью матери, такая возможность даже не обсуждается. Ни один врач не оставит пациентку с гнойным маститом и угрозой сепсиса без антибиотикотерапии или женщину с прогрессирующей макропролактиномой без бромокриптина. В таких ситуациях украинские врачи обычно рекомендуют отказ от кормления грудным молоком. Всегда ли такая рекомендация обоснована? Оказывается, что нет. В развитых странах, где искусственное вскармливание не считается достойной альтернативой естественному, уже давно отказались от такого формального подхода. Сохранить лактацию европейские эксперты не только разрешают, но и настоятельно рекомендуют в большинстве случаев медикаментозного лечения кормящей матери. Для этого необходимо знать основные принципы назначения лекарственных средств при лактации, а также уметь выбрать оптимальный препарат.

Об этом в своем докладе в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 16 апреля) рассказала Людмила Штаккельберг (Берлинский центр фармаконадзора

и эмбриональной токсичности).

Основными источниками информации для врача при оценке безопасности назначаемых в период лактации препаратов являются инструкция по применению лекарственного средства, фармакологические справочники, пособия по клинической фармакологии и терапии. В большинстве случаев этой информации недостаточно для того, чтобы врач мог дать полную и исчерпывающую консультацию пациентке в период кормления грудным молоком. Поэтому при Берлинском центре фармаконадзора и эмбриональной токсичности несколько лет назад был создан call-центр, задачей которого является консультативная помощь врачам, а также самим беременным и кормящим женщинам по вопросам медикаментозной терапии. Какие же вопросы наиболее часто интересуют наших пациенток?

Проанализировав звонки, поступившие в центр за 2006 год (всего 11 286 звонков), мы установили, что около 63% вопросов касались приема медикаментов во время беременности, 35% — в период лактации, 2% — приема лекарств отцом ребенка. Наиболее часто задавались вопросы по поводу безопасности психотропных, антигистаминных, противовоспалительных, гормональных, антибактериальных препаратов и анальгетиков.

Каким же образом оценить безопасность того или иного лекарственного средства и возможность его применения в период лактации? Безусловно, это определяется фармакокинетическими характеристиками препарата. Причем в данном случае фармакокинетика изучается с точки зрения трехкомпонентной модели: мать - молочная железа - ребенок.

В первую очередь учитываются пути поступления препарата в организм матери, его распределение, метаболизм и экскреция. Не менее важным фактором являются особенности метаболизма в молочной железе, степень и механизм перехода в молоко (пассивно, при помощи переносчика, активно). Переход медикаментов в материнское молоко облегчают такие свойства: низкая молекулярная масса, низкая степень диссоциации, щелочная среда, хорошая жирорастворимость, низкая степень связывания с белками . Следует помнить, что в первые два-три дня после родов структура молочных желез такова, что в молоко могут проникать и вещества с большой молекулярной массой (иммуноглобулины, липиды и др.), хотя это не представляет опасности в связи с небольшим количеством образующегося молозива.

Обязательно берется во внимание и фармакокинетика препарата в организме ребенка: оральная биодоступность, метаболизм, распределение в детском организме, возможность проникновения через гематогистологические барьеры, пути экскреции.

Под оральной биодоступностью понимают свойство препарата достигать системной циркуляции после перорального поступления. Медикаменты с незначительной оральной усваиваемостью либо практически не резорбируются из желудочно-кишечного тракта, либо нейтрализуются в печени, прежде чем попасть в системный кровоток. Препаратами, обладающими практически нулевой оральной усваиваемостью, являются инсулин, инфликсимаб, гентамицин, омепразол, цефтриаксон, гепарин и эноксапарин.

Таким образом, можно выделить основные свойства лекарственных средств с низким риском во время кормления грудным молоком:

- короткий период полувыведения;

- неактивные или быстровыводимые метаболиты;

- низкая относительная доза;

- низкий токсический потенциал;

- низкая оральная биодоступность.

Оценить риск для ребенка при медикаментозной терапии матери помогают два наиболее широко используемых показателя - относительная детская доза и соотношение концентрации лекарственного вещества в материнском молоке и плазме ребенка. Под относительной детской дозой понимают часть материнской суточной дозы лекарства в %, рассчитанной на килограмм массы тела матери, которую получит ребенок при полном грудном вскармливании в течение суток, в расчете на массу тела ребенка.

Соотношение концентрации лекарственного вещества в материнском молоке и плазме ребенка используется для оценки накопления или разбавления медикамента в молоке по сравнению с материнской плазмой.

Существует целый ряд способов минимизировать риск при медикаментозной терапии кормящей матери. В некоторых случаях существует возможность перенести лечение на более отдаленное время или вообще отказаться от приема медикаментов. Когда отказаться от назначения лекарств не представляется возможным, врач, безусловно, должен выбирать препараты с минимальным переходом в материнское молоко. При некоторых заболеваниях оптимальным решением может быть замена формы или способа введения лекарственного средства, например ингаляции вместо таблетированных форм и т. д.

Одним из важнейших принципов медикаментозной терапии во время лактации является пауза между кормлениями во время достижения пика концентрации действующего вещества в плазме крови матери и молоке. Если позволяет схема лечения, препарат следует принимать перед наиболее длительным периодом сна ребенка, в большинстве случаев вечером. Когда отказаться от лечения матери невозможно, а медикаментозный риск для ребенка превышает пользу грудного вскармливания, прибегают либо к временной паузе либо отказу от кормления ребенка материнским молоком.

Наибольшую осторожность при лекарственной терапии кормящей матери следует соблюдать в таких случаях: период новорожденности, недоношенные дети, больные дети, применение высоких дозировок или длительное лечение.

Хотелось бы обратить внимание на ситуации, в которых, несмотря на бытующее мнение о необходимости отказа от грудного кормления, такой кардинальный шаг не является обязательным. Наш опыт показывает, что лактацию можно сохранить при проведении местной анестезии, применении гормональных контрацептивов, бромокриптина, каберголина, тетрациклинов, сульфонамидов, ко-тримоксазола, глюкокортикостероидов, гепарина и низкомолекулярных гепаринов, оральных антикоагулянтов (необходимо профилактическое назначение витамина К новорожденному в первые 4 нед жизни по 1 мг 3 раза в неделю).

Анализ данных литературы и статистических показателей позволяет сделать вывод, что врачи склонны переоценивать побочное действие медикаментозной терапии матери на организм ребенка. Так, Ito и соавт. (1993), изучив влияние на детей лекарств, применяемых кормящей матерью (количество пар ребенок-мать - 838), установили, что только в 11% случаев имели место легкие симптомы у ребенка (на фоне антибиотикотерапии - «мягкий стул», применения психотропных препаратов - седативное действие, антигистаминных - возбудимость и др.). Ни у одного из детей не наблюдалось каких-либо тяжелых побочных эффектов медикаментозной терапии матери.

Проанализировав сто имеющихся на сегодня в литературе упоминаний о появлении побочных эффектов у детей на грудном вскармливании при лечении матерей, Anderson и соавт. установили, что вероятная связь симптомов с медикаментом имела место в 47 случаях, а в 53 - возможная. В 3 случаях наблюдались смертельные исходы, причем во всех случаях применялись психотропные препараты, а дети имели дополнительные значимые факторы риска. Хотелось бы обратить внимание на то, что 78 детей из ста были младше 2 мес (63 - новорожденные), и лишь четверо были старше 6 мес.

Один из летальных исходов ребенка после медикаментозной терапии матери описан Кoren и соавт. (Lancet, 2006). После проведения обезболивающей терапии в связи с эпизиотомией (парацетамол 1000 мг 2 раза в день + кодеин 60 мг 2 раза в день) у матери наблюдалось состояние сомноленции. Со 2-го дня доза препаратов была уменьшена вдвое, однако у ребенка стало отмечаться ослабление сосательного рефлекса, а с 7-го дня - летаргия. На 12-й день наблюдалась серость кожных покровов, а на 13-й была констатирована смерть ребенка. Post mortem была определена концентрация в крови и молоке морфин-активного метаболита кодеина, которая соответственно составила 70 и 87 нг/мл. У ребенка и матери был установлен семейный полиморфизм фермента CYP2D6 с последующим развитием интенсивного ультрабыстрого метаболизма кодеина в морфин.

Наиболее проблемной группой медикаментов, применяемых при лактации, являются психотропные средства. Тем не менее под строгим медицинским контролем лактация может быть сохранена при многих психоневрологических заболеваниях. Исходя из нашего опыта, из антиэпилептических препаратов наиболее безопасными для ребенка являются габапентин, вальпроаты, леветирацетам, вигабатрин.

Мы считаем, что при необходимости кормящая мать может принимать антидепрессанты. Многие трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают низкой относительной дозой (исключением являются доксепин и флуоксетин, принимать которые во время лактации не следует).

Накопленные нами данные позволяют сделать вывод, что из нейролептиков в виде монотерапии могут применяться фенотиазины, клозапин, рисперидон, кветиапин, оланзапин. Кормить ребенка грудным молоком при приеме препаратов лития можно разрешить матери только в том случае, если родители настаивают, так как литий обладает длительным периодом полувыведения (17-24 ч, до 96 ч у новорожденных), низкой молекулярной массой, нулевым связыванием с белками плазмы и 100% оральной биодоступностью. В таком случае необходим постоянный медицинский контроль и регулярное определение концентрации лития в плазме ребенка.

При назначении бензодиазепинов следует выбирать препараты с коротким периодом полувыведения, применять их в низких дозах в течение непродолжительного времени. Наиболее благоприятными свойствами обладают такие препараты, как оксазепам (низкая жирорастворимость, относительная доза менее 1%) и лорметазепам (относительная доза 0,04%, степень связывания с белками плазмы 88%, неактивный метаболит).

При назначении антиэпилептиков и антипсихотиков во время лактации следует помнить несколько основных правил. Обычно монотерапия указанными препаратами хорошо переносится детьми. В случае комбинированной терапии должен соблюдаться строго индивидуальный подход с постоянным контролем состояния ребенка. Необходимо предупредить мать, что при появлении малейших симптомов необходимо обратиться к врачу и при возможности определить концентрацию действующего вещества в сыворотке крови ребенка.

Помимо комбинированной терапии психотропными средствами, достаточно проблематично назначение во время лактации таких препаратов, как цитостатики, радионуклиды и йодосодержащие контрастные вещества, а также применение йодосодержащих антисептиков на большой поверхности тела. В каждом конкретном случае решение принимается индивидуально, во многих случаях может понадобиться временный или окончательный отказ от грудного вскармливания.

Практическому врачу важно знать, на каких препаратах наиболее часто назначаемых групп лекарственных средств необходимо остановить свой выбор при лечении кормящей матери. Из нестероидных противовоспалительных средств можно использовать ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак, мефенамовую кислоту. Они поступают в молоко в незначительном количестве, имеют короткий период полувыведения и образуют неактивные метаболиты. Нежелательно применение салицилатов, кетопрофена, фенбуфена (активные метаболиты), напроксена, пироксикама (длительный период полувыведения), индометацина (вариабельный период полувыведения в связи с энтеропеченочной циркуляцией).

При болевом синдроме средствами выбора во время лактации могут быть парацетамол (комбинации с кодеином, кофеином), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (единичные случаи), при мигрени - суматриптан. С целью антибактериальной терапии могут назначаться пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, рокситромицин.

Группой исследователей изучалась безопасность применения метронидазола у кормящих матерей. Соотношение концентрации действующего вещества в материнском молоке и плазме ребенка составляет 0,9. При приеме однократной дозы 2 г per os или длительной терапии 1,2 мг/сут измеренная через 2-4 ч концентрация действующего вещества в молоке составила в среднем 21 мкг/мл, максимальная - 46 мкг/мл (Erickson, 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Относительная доза не превышала 20% (в среднем - 12%) и соответствовала детской дозировке метронидазола. Среди 60 наблюдаемых пар мать-ребенок не было отмечено ни одного случая специфической токсичности. Таким образом, проведенные исследования позволяют рекомендовать продолжить грудное кормление, применяя метронидазол вечером после последнего кормления.

Для лечения бронхиальной астмы у кормящей матери могут применяться ингаляционные глюкокортикоиды, бета-2-адреномиметики, кромоны, теофиллин, при аллергических заболеваниях — лоратадин, цетиризин.

Назначая медикаментозную терапию кормящей женщине, следует также учитывать влияние препаратов на лактацию. Целый ряд препаратов является антагонистами допамина, стимулирует секрецию пролактина и лактацию. К ним относятся нейролептики (фенотиазины, галоперидол, рисперидон, левосульпирид), α-метилдопа, домперидон, метоклопрамид, резерпин. Обратным эффектом обладают производные эрготамина (бромокриптин, каберголин, лизурид, метилэргометрин), амфетамины, диуретики, эстрогены.

Суммируя все вышесказанное, можно определить основные принципы медикаментозной терапии в период лактации. Во-первых, следует помнить, что отсутствие информации о переносимости того или иного препарата во время лактации еще не означает отсутствие опасности. К тому же регулярно появляются результаты новых исследований по безопасности такой терапии, и рекомендации по применению лекарств у кормящих женщин могут со временем изменяться.

Тем не менее не стоит чрезмерно драматизировать ситуацию. Токсические реакции у детей во время медикаментозного лечения матери появляются достаточно редко и в большинстве случаев слабо выражены. В настоящее время эксперты подчеркивают, что потребность в паузе при лактации возникает редко, а отказ от грудного кормления - в единичных случаях. Для большинства терапевтических показаний существуют препараты выбора, которые практически безопасны для ребенка, находящегося на естественном вскармливании. По возможности должна проводиться монотерапия, при длительном курсе лечения препарат должен приниматься в вечернее время, после последнего кормления.

Более подробную информацию о работе Берлинского центра фармаконадзора и эмбриональной токсичности вы можете получить на сайте: www.embryotox.de.

Л. Штаккельберг
Подготовила Наталья Мищенко

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ, КОРМЯЩИХ МАТЕРЕЙ, НОВОРОЖДЁННЫХ И ПОЖИЛЫХ

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ, КОРМЯЩИХ МАТЕРЕЙ, НОВОРОЖДЁННЫХ И ПОЖИЛЫХ

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ

Широкое использование ЛС при лечении беременных - объективная реальность, определяемая наблюдаемым ухудшением здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности применения ЛС для лечения беременных во многом определяет то, что ЛС могут воздействовать как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то что ни одно ЛС не внедряют в практику без экспериментальной оценки его тератогенности, не менее 3% всех врождённых пороков развития связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных (например, в экспериментах не было выявлено тератогенности истинного тератогена тали- домида*). В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беременная принимает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа) не представляется возможным определить виновника пороков развития. Кроме того, выявление этих серьёзных осложнений ЛС затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, профессиональные вредности, алкоголизм и др.).

На основании данных клинических и экспериментальных исследований ЛС по степени риска для плода подразделяют (табл. 6-1) на категории от А (нет доказательств риска) до D (риск доказан), выделяют также категорию Х (абсолютно противопоказанные беременным). ЛС

Таблица 6-2. Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)

ЛС, относимые к категории D, оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определённых ситуациях следует отдать другим ЛС со сходными фармакологическими свойствами (но не входящим в категорию D) и лишь по жизненным показаниям их можно назначать беременным (табл. 6-3).

Таблица 6-3. Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием (категория D)

Окончание табл. 6-3

Критические периоды беременности

Во внутриутробном развитии выделяют критические периоды, которые отличает повышенная чувствительность к тератогенным воздействиям, в том числе и к ЛС.

Начальный период внутриутробного развития. С момента оплодотворения до имплантации бластоцисты (конец 1-й, начало 2-й нед беременности). В этом периоде наблюдают максимальный риск эмбриотоксического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели зародыша до установления беременности.

Период эмбриогенеза (с 16-го дня после оплодотворения и до конца 8-й нед внутриутробного развития). Неблагоприятное действие ЛС проявляется тератогенностью и эмбриотоксичностью, при этом возможно возникновение врождённых пороков развития, гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды. В период органогенеза и плацентации наиболее чувствительная фаза развития - первые 3-6 нед после оплодотворения (период закладки органов эмбриона). Критические периоды поражения разных органов отличаются из-за временных различий в дифференцировке тканей.

Период фетогенеза (с 9-й недели внутриутробного развития и до родов), во время которого действие ЛС могут вызывать замедление роста плода. Однако специфические эффекты нельзя полностью исключить, поскольку развитие глаз, ушей, зубов, ЦНС

занимает по времени значительную часть фетального периода. Воздействие ЛС или других веществ во время фетального периода может оказывать отдалённое влияние на поведенческие реакции и психическое развитие ребёнка.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике, вызванного снижением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, от состояния сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Особенности распределения. Во время беременности изменения объёма циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС.

Увеличение объёма внеклеточной жидкости, объёма циркулирующей крови, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных (по сравнению с небеременными).

Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-й недели беременности и до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества (15-30%), конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается (например, диазепама - более чем в 3 раза).

Особенности метаболизма. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих печёночных ферментов, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, причём для ряда ферментов эта активность варьирует в зависимости от сроков беременности (например, активность изофермента цитохрома Р-450 3А4 повышена в течение всего срока беременности). Снижение же активности изофермента цитохрома Р-450 1А2 приводит к прогрессивному увеличению периода полувыведения кофеина (в I триместре беременности он ра-

вен 5,3 ч, во II - 12 ч и в III - 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

Особенности выведения. В результате значительного увеличения скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижения степени связывания с белками элиминация ЛС возрастает. В поздние сроки беременности на скорость почечной элиминации существенное влияние оказывает положение тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинети-

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в плаценте

Основной обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Развитие плаценты начинается в первую неделю беременности путём дифференцировки трофобласта, ведущего своё происхождение от поверхностного клеточного слоя оплодотворённой яйцеклетки. В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, что обеспечивает возможность обмена веществ между плодом и матерью. Было показано, что плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью этих систем во время внутриутробного развития плода). Существовавшее ранее предположение о том, что плацентарный барьер обеспечивает естественную защиту плода от воздействия экзогенных веществ, справедливо лишь в ограниченной степени. В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ - активная функция плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через неё ксенобиотиков.

Плацента выполняет многочисленные функции, такие, как газообмен, перенос питательных веществ и продуктов распада, продуцирование гормонов, функционируя как активный эндокринный орган, жизненно необходимый для успешной беременности. Такие питательные вещества как глюкоза, аминокислоты и витамины проходят через плаценту путём особых транспортных механизмов, которые протекают в материнской части апикальной мембраны и плодной части базальной мембраны синцитиотрофобласта. В то же время удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода через плаценту в систему кровообращения матери происходит также путём особых транспортных механизмов. Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для

других она облегчает их прохождение как к плоду, так и от плода, функционируя в целом как система детоксикации ксенобиотиков.

Транспорт лекарственных средств в плаценте

Известно 5 механизмов трансплацентарного обмена: пассивный перенос, активный транспорт, облегчённая диффузия, фагоцитоз и пиноцитоз. Последние два механизма имеют относительное значение в транспорте ЛС в плаценте, а для большинства ЛС характерен активный транспорт.

Пассивная диффузия - форма обмена веществ в плаценте, которая позволяет молекуле ЛС перемещаться по градиенту концентрации. Количество ЛС, перемещаемых через плаценту путём пассивной диффузии, зависит от концентрации их в плазме крови матери, физико-химических свойств ЛС и плаценты. Пассивная диффузия характерна для низкомолекулярных, жирорастворимых, преимущественно неионизированных форм ЛС. Однако скорость пассивной диффузии настолько мала, что равновесная концентрация в крови матери и плода не устанавливается. Только фракция ЛС, не связанных с белком, может свободно диффундировать через плаценту. Связывание ЛС с белками плазмы крови изменяет общую концентрацию в плазме крови плода и матери. При ряде заболеваний матери (например, преэклампсии) уменьшено количество белков, связывающих ЛС, что приводит к увеличению транспорта ЛС к плоду. Скорость переноса через плаценту зависит главным образом от концентрации неионизированной формы того или иного ЛС при данном значении pH крови, жирорастворимости и от размера молекул. Жирорастворимые вещества в неионизированной форме легко диффундируют через плаценту в кровь плода (феназон, тиопентал). ЛС с молекулярной массой более 500 Дальтон часто не полностью проходят через плаценту (например, различные гепарины). Различие между pH плода и матери влияет на соотношение концентраций плод/мать для свободной фракции ЛС. В обычных условиях pH плода практически не отличается от материнского pH. Во время родов pH плода может значительно снижаться, в результате чего уменьшается элиминация основных ЛС от плода к матери (например, концентрация лидокаина у плода выше, что может вызывать нежелательные эффекты у плода или новорождённого).

Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану характерен для ЛС, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами, и зависит не только от размера молекулы, но также от наличия вещества-носителя (транспортёра). Активные транспортёры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной

части базальной мембраны, где они осуществляют транспорт ЛС в синцитиотрофобласт или из него.

Плацента содержит различные транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты в систему кровообращения матери или плода, а также транспортеры, перемещающие субстраты и в плаценту и из неё. Существуют транспортёры, которые регулируют перемещение ЛС только в плаценту. Полагают, что тип транспортёров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод.

Транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты, представлены гликопротеином Р, семейством протеинов, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью и протеином резистентности рака молочной железы. Субстрат этих транспортёров - широкий спектр ЛС: некоторые цитостатики, противовирусные препараты, препараты, влияющие на ЦНС, кардиоваскулярные средства.

В настоящее время показано, что ген, кодирующий гликопротеином Р, обладает полиморфизмом, что может приводить к изменению его активности, приводя к возрастанию степени воздействия ЛС на плод.

Метаболизм ЛС в плаценте

Цитохром Р-450 представляет группу ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме стероидных гормонов, метаболизме большого количества ЛС и токсичных веществ. Плацентарные изоферменты цитохрома Р-450 содержатся в эндоплазматическом ретикулуме трофобластных клеток. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности изоферментов I фазы (СYР1А1, 2E1, 3А4, 3А5, 3А7 и 4В1) и ферментов II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.) метаболизма ЛС в плаценте. Тип, количество и активность изоферментов цитохрома Р-450 варьируют в зависимости от периода гестации и здоровья матери. Большинство же изоферментов цитохрома Р-450 экспрессированно в I триместре беременности, когда существует наибольшая вероятность воздействия тератогенов. Разнообразие материнских факторов и факторов внешней среды могут влиять на активность ферментов, метаболизирующих ЛС в плаценте (например, в плаценте у матерей, которые принимают наркотики, алкоголь, курят метаболизм ЛС снижен).

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода

Особенности всасывания. Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Кроме того, ЛС

абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной амниотической жидкости. Количество всосавшегося ЛС будет зависеть от объёма поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен 5-7 мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронил трансфераз в слизистой оболочке тонкого кишечника, конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод.

Особенности распределения. Обычно в ранней стадии беременности распределение ЛС имеет тенденцию к большей равномерности, чем в более поздние стадии.

Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липофильные накапливаются в основном в последнем триместре беременности.

ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами - гормонами, свободными жирными кислотами) может оказать значительное влияние на распределение ЛС в системе беременная-плацента-плод. Это ведёт к увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск воздействия их на плод, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 60- 80% крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20-40% попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и мозга, минуя печень. ГЭБ у плода развит не полностью, поэтому концентрация ЛС в цереброспинальной жидкости и в головном мозгу может достигать таких же значений, как и концентрация этого ЛС в плазме крови.

Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в микросомальном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I триместра, однако, они более активны в отношении эндогенных веществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в порядке убывания значимости) - надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, обуславливающих в большинстве случаев тератогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома Р-450 в надпочечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р-450 приобретают функциональную активность в различные сроки внутриутробного развития плода, что служит причиной неодинаковой окислительной способности в отно-

шении различных ЛС, относимых иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирование в пренатальный период сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Биотрансформация ЛС путём связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, её дефицит частично компенсирует сульфатирование.

Особенности выведения. Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном периоде приводит к их отличиям от функции почек взрослых людей в отношении экскреции большинства ЛС. Вследствие значительно сниженного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики.

ЛС, попадающие в амниотическую жидкость, могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике. Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС - плацента.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода

Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛС изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяет скорость трансплацентарного перемещения ЛС, срок беременности, особенности метаболизма в организме матери, плода и в плаценте.

Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12- 24 нед функционируют β-адренорецепторы, а α-адренорецепторы ещё неактивны.

Частные вопросы применения лекарственных средств у беременных

Антимикробные препараты. Проведённые фармакоэпидемиологические исследования показывают, что средняя частота назначения антимикробных препаратов у беременных составляет 12,3%. Необходимость назначения антимикробных препаратов может возникнуть даже при отсутствии инфекционных заболеваний у матери, а в случае развития инфекционных заболеваний у плода или высокого риска их возникновения. Например, профилактика и терапия токсоплазмоза у плода спирамицином, профилактика ВИЧ-инфицирования антиретровирусными препаратами.

Большинство антимикробных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрациями препарата у матери. Классификация антимикробных препаратов по степени безопасности для плода представлена в табл. 6-4.

Таблица 6-4. Классификация антимикробных препаратов по категориям безопасности применения у беременных

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсического действия на плод при этом обычно не оказывают). Способность пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы.

Макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин) плохо проникают через плаценту и создают низкие концентрации в системе кровообращения плода. В отношении изученных макролидов не выявлено повышения частоты встречаемости аномалий развития плода при их использовании у беременных.

Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови плода около 50% содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксическое (в том числе ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костного скелета.

В последнем триместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно длительного действия), так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху новорождённых. Кроме того, сульфаниламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Ко-тримоксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка.

Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременности из-за высокого риска эмбриотоксического действия.

Противовоспалительные средства при необходимости рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безопасными считают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (40-150 мг/ сут). При использовании НПВС на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов и, соответственно, ослабления родовой деятельности возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием лёгочной гипертензии. Последнее чаще вызывают сильные НПВС, например индометацин и диклофенак (табл. 6-5).

Таблица 6-5. Побочное действие и применение противовоспалительных препаратов при беременности

Противорвотные ЛС. Симптомы раннего гестоза обнаруживают у 80% беременных в виде тошноты и рвоты в утренние часы. Эти симптомы возникают на 4-й нед беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12-14-й нед. Около 20% беременных продолжа-

ют испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. Обычно необходимости в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, снижению массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безопаснее проведение фармакотерапии. После исключения органических заболеваний ЦНС и ЖКТ назначают пиридоксин (50-100 мг/сут), часто в сочетании с прометазином (10-25 мг/сут), метоклопрамидом (10 мг в/м или 5 мг в/в каждые 6 ч). Метоклопрамид назначают преимущественно при неукротимой рвоте и, как правило, лишь на поздних сроках беременности.

Нейролептики и транквилизаторы. Хлорпромазин, в ряде случаев применяемый для лечения гестозов, проникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% содержания в крови матери), тератогенного действия не оказывает, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать ретинопатию. При нарушениях сна беременным можно назначать диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях беременности его не применяют (может вызвать угнетение дыхания у новорождённого).

Антигипертензивные ЛС назначают при повышении диастолического АД выше 90 мм рт.ст. Можно применять в малых дозах метилдопу, некоторые селективные β-адреноблокаторы (метопролол). Пропранолол у беременной может повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неиз- менённом виде через плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию. Введение парентерально магния сульфата беременной перед родами может привести к появлению у новорож- дённого снижения тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса.

Гормональные препараты. Нельзя применять эстрогены и прогестины в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности возникновения псевдогермафродитизма у плодов мужского пола. Тератогенное действие гормональных противозачаточных средств описано как синдром VАСТЕRL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное действие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, гипоплазией надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых системных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.

Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные ЛС.

Эфир диэтиловый, хлороформ, азота закись*, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов и кесарева сечения. Морфин, барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС плода выше, чем у беременных). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.

Антикоагулянты. Гепарин натрия не проникает через плаценту и рекомендован для применения у беременной при необходимости. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту в неизменённом виде и могут вызвать кровоизлияние у плода даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты могут вызвать эмбриотоксическое и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).

Витамины и препараты растительного происхождения. Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушениям развития плода. Дефицит витамина В 2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твёрдого нёба; витамина А - расщепление твёрдого нёба и анэнцефалию; фолиевой кислоты - пороки развития сердечно-сосудистой ситемы, органов зрения (микро- и анофтальмию, катаракту); витамина С (так же, как и его избыток) - прерывание беременности (дефицит витамина С также приводит к повышению проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания); дефицит витамина Е - нарушение развития эмбриона и его гибель (у новорождённых обнаруживают аномалии мозга, глаз и костей скелета).

Лекарственные растения. К лекарственные растениям, препараты которых не рекомендуют применять беременным в связи с содержанием в них алкалоидов пирролизидина, обладающих тератогенным действием, относят барбарис, цимицифугу обыкновенную, дымянку аптечную, можжевельник обыкновенный, ламинарию морскую, полынь обыкновенную, мяту болотную.

Противоэпилептические ЛС. Применение противоэпилептических ЛС во время беременности увеличивает частоту развития врождённых аномалий у плода в 2-3 раза по сравнению с популяцией в целом (аномалии ЦНС, сердца и половых органов, задержка внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого черепа - короткий, седловидный нос). Противоэпилептическую терапию во время беременности следует проводить одним препаратом, в минимально эффективных дозах, под контролем концентрации препарата в сыво-

ротке крови и пренатальных диагностических тестов (УЗИ, амниоцентез, α-фетопротеин и др.). Рекомендуют преконценционный приём фолиевой кислоты (профилактика дефектов нервной трубки у плода) и витамина К* в течение месяца перед родами (профилактика геморрагического синдрома у новорождённого).

Гипогликемические препараты. При беременности предпочтение отдают препаратам инсулина. Производные сульфонилмочевины безопаснее бигуанидов. Их приём, однако, должен быть прекращен за 4 дня до предполагаемых родов во избежание развития у новорождён- ного гипогликемии. Гипогликемические ЛС для приёма внутрь у беременных применяют, если они были эффективны до беременности, если гипергликемия развилась при сахарном диабете, контролируемом ранее соблюдением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во время беременности и не контролируется соблюдением диеты.

Принципы фармакотерапии беременных

При назначении ЛС беременным следует учитывать следующие факторы.

Ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как через плаценту проходят большинство ЛС с молекулярной массой до 1 кДа, а в ряде случаев и имеющие большую молекулярную массу, за счёт пиноцитоза и других транспортных механизмов. Проницаемость плаценты возрастает к 32-35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость плаценты. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипертензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной стороны, ограничивает поступление ЛС к плоду, с другой - снижает их содержание в оттекающей крови.

Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.

Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.

Существует взаимосвязь между стадией беременности и действием ЛС.

Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод.

Изменение фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяет необходимость проведения соответствующей коррекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения.

Длительность действия ЛС у плода (в том числе и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведением.

На концентрацию ЛС в организме плода влияют:

Режим дозирования ЛС - разовая доза, кратность приёма, путь введения, назначения, длительность лечения;

Функциональное состояние ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, печени, почек беременной и плода, плаценты;

Физико-химические свойства ЛС - молекулярная масса, липофильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, распределение;

Особенности фармакокинетки ЛС в организме плода.

Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин

Большинство ЛС, принимаемых кормящей матерью, выделяются с молоком. Часто, при применении кормящей ЛС, особенно длительно, с узким терапевтическим диапазоном, у детей могут возникнуть нежелательные реакции (табл. 6-6). Ряд ЛС (например, воздействующих на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) могут уменьшить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в большинстве случаев также неблагоприятно. Переход ЛС в молоко сопровождает его связывание с белками и жировыми каплями. Основные механизмы перехода ЛС из плазмы крови матери в молоко - диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. Неионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой (до 200 Да), легко переходят в молоко, а легко ионизирующиеся, прочно связанные с белками плазмы - плохо. Слабые щелочи в большей степени, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем более низкий рН, чем плазма крови. Для уменьшения поступления ЛС в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом ЛС и кормлением грудью. Поступающее в организм новорождённого вместе с молоком количество ЛС составляет обычно 1-2% дозы, принятой матерью. Поэтому большинство из них относительно безопасно для ребёнка (нельзя исключить возможности сенсибилизирующего действия ЛС). Однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормящим матерям, а при необходимости их назначения кормление грудью следует прекратить (табл. 6-7). Следует также учитывать индивидуальную чувствительность новорождён- ных к тому или иному ЛС. Например, некоторые сульфаниламидные препараты выделяются с молоком в незначительных количествах, но могут вызвать гемолитическую анемию у новорождённых с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. ЛС, поступающие в молоко в коли-

чествах, в которых они относительно безопасны для новорождённого, при нарушении функции печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в грудном молоке повышается. Например, при хронической почечной недостаточности (ХПН) у матери концентрация основного метаболита стрептомицина дигидрострептомицина в грудном молоке возрастает в 25 раз.

Таблица 6-6. Побочные эффекты лекарственных средств у ребёнка при приёме их кормящей матерью

Окончание табл. 6-6

Таблица 6-7. Лекарственная терапия у кормящих

Окончание табл. 6-7

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У НОВОРОЖДЁННЫХ

В фетальном периоде системы метаболизма и выведения ЛС недостаточно совершенны, достигая взрослого уровня функционирования лишь на определённых месяцах после рождения (табл. 6-8).

Таблица 6-8. Степень зрелости различных систем организма новорождённого в зависимости от возраста

Всасывание. У новорождённых, особенно недоношенных, значительно снижена секреция соляной кислоты, скорость опорожнения желудка обычно замедленна и достигает зрелости только к 6-8 мес.

Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и только у незначительной части новорождённых зависит от характера вскармливания. Всё вышесказанное обуславливает существенные различия в степени и скорости всасывания ЛС у детей разных возрастных периодов. Так, например, у новорождённых до 15 дней наблюдают задержку всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание же дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность ЛС с высоким печёночным клиренсом (например, пропранолола) у новорождённых может быть меньше, чем у более взрослых детей, при этом отмечают значительные индивидуальные различия.

Помимо физиологических факторов, на всасывание ЛС могут оказывать влияние и различные патологические состояния. При диарее нарушено всасывание ампициллина, при стеаторее - жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после введения внутримышечно зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в широких пределах.

При трансдермальном назначении ЛС новорождённым следует учитывать более интенсивное, чем у взрослых их всасывание. Поэтому, например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные покровы новорождённых могут всасываться производные анилина (входящие в состав красок на белье), вызывающие метгемоглобинемию.

Распределение лекарственных средств. Различия в распределении ЛС у детей разных возрастных групп зависят от относительного содержания воды (у недоношенных - 86% массы тела, у доношенных - 75%, к концу 1-го года жизни - около 65%), от способности ЛС к связыванию с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, степени проницаемости гистагематических барьеров (например, проницаемость гемато-энцефалического барьера для большинства липофильных ЛС значительно повышена). Так, в головном мозге ново- рождённых концентрация морфина выше, чем у детей более старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у новорождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до года их применяют в меньших дозах.

При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще существенно изменено распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличено, а щелочных - снижено (влияние рН на степень ионизации слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей отмечают чаще, чем у взрослых, так как при снижении рН крови уменьшается степень ионизации салицилатов, что ведёт к увеличению проникновения их через тканевые барьеры. Почечный клиренс салицилатов увеличен при повышении рН мочи.

У новорождённых объём внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных - до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4-6 мес - 30%, 1 года - 25%; отмечают также её интенсивный суточный обмен (у грудного ребенка обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого - лишь 14%). Это способствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гидрофильных ЛС и столь же быстрому выведению их. В то же время у новорождённых снижено количество жира: оно составляет примерно 3% общей массы тела у недоношенных, 12% - у доношенных детей (по сравнению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с их липо- и гидрофильностью, эти свойства ЛС играют ведущую роль в распределении ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками, интенсивно проникают во внеклеточную жидкость, и их концентрация в крови снижается. Поэтому иногда целесообразно дозировать ЛС (например, сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчёта на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объём внеклеточной жидкости снижен, а концентрация водорастворимого ЛС в плазме крови повышается, в связи с чем возрастает вероятность развития побочных эффектов.

Объём распределения многих ЛС (дигоксина, противосудорожных, седативных препаратов, транквилизаторов) у детей выше, чем у взрослых. Величина объёма распределения (в отличие от периода полувыведения) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот показатель достигает значений взрослого быстрее периода полувыведения.

Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по сравнению со взрослыми связывание ЛС с белками плазмы крови меньше (поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС), так как у них меньше количество белков плазмы крови (в частности альбуминов), существуют качественные различия в связывающей способности белков, а также высокие концентрации свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (попавших в организм ещё во внутриутробном пе-

риоде), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы. Содержание альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков достигают уровня взрослых к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Это взаимодействие может увеличивать риск развития билирубиновой энцефалопатии у новорождённого. Аналогично влияют на связь билирубина с белками плазмы водорастворимые производные витамина K.

Метаболизм лекарственных средств

Как и у взрослых, основной орган, ответственный за метаболизм ЛС у новорождённых, - печень. Поскольку система цитохрома Р-450 становится полноценно развитой лишь к моменту рождения, она функционирует медленнее, чем у взрослых. Реакции I фазы, а также метилирования снижены при рождении. Это приводит к образованию различных метаболитов у новорождённых. Так, например, у ново- рождённых метаболизируется приблизительно 30% теофиллина в кофеин по сравнению со взрослыми. Большинство ферментов реакции I фазы достигают взрослого уровня к 6 мес, а активность алкогольдегидрогеназы появляется к 2 мес, достигая взрослого уровня к 5 годам (табл. 6-8).

Синтетические реакция II фазы отвечают за выведение эндогенных веществ и многих экзогенных. Незрелость путей глюкуронирования может привести к развитию синдрома Грея у новорождённых, получающих хлорамфеникол. Недоношенные и доношенные новорождён- ные погибают от этого синдрома из-за развития анемии и сосудистого коллапса вследствие высокой концентрации неконъюгированного хлорамфеникола, период полувыведения которого составляет у этих пациентов 26 ч, по сравнению с 4 ч у детей старшего возраста.

У новорождённых реакции конъюгации протекают интенсивнее, чем у взрослых. Например, у детей парацетамол выводится преимущественно в виде сульфатированного конъюгата, а у взрослых в виде глюкуронида. Ферменты реакция II фазы достигают взрослого уровня между 3 и 6 мес жизни.

Окислительное гидроксилирование у новорождённых (особенно у недоношенных) протекает замедленно, в связи с чем экскреция фенобарбитала, лидокаина, фенитоина и диазепама резко снижена. Так, период полувыведения диазепама уменьшается с возрастом (38-120 ч у недоношенных, 22-46 ч у доношенных новорождённых и 15-21 ч у детей в возрасте 1-2 лет). В связи с этими особенностями фармакокинетики у новорождённых отмечают значительное накопление препарата и его метаболитов при назначении диазепама беременным незадолго до родов. Интенсивность эфирного гидролиза также снижена у новорождённых, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и брадикардию у новорождённых при использовании для обезболивания родов местных анестетиков.

Помимо обусловленных возрастом физиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации ЛС у новорождённых.

Скорость метаболизма ЛС зависит также от их связывания с белками плазмы крови: например, слабое связывание фенитоина приводит к повышению скорости его метаболизма.

Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает дополнительное воздействие на биотрансформацию ЛС и соответственно влияет на силу или даже видоизменяет их фармакодинамические эффекты, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорождённых. Период полувыведения большинства ЛС удлинён в раннем детском возрасте, что определяет необходимость снижения дозы ЛС или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение периода полувыведения ЛС отмечают у недоношенных новорождённых, затем он постепенно уменьшается, составляя через 1-2 мес 50% показателя у взрослых.

Выведение. Скорость почечного кровотока, клубочковая фильтрация и канальцевая секреция снижены у доношенных и недоношенных детей. Поэтому кратность режима дозирования, особенно у новорож- дённых менее 3-4 нед, должна быть уменьшена. Так, аминогликозиды назначают каждые 8 ч детям старшего возраста, каждые 12 ч доношенным и каждые 24 ч недоношенным новорождённым. Скорость клубочковой фильтрации доношенных детей составляет около 50% взрослого уровня, достигая его к 1 году жизни. Скорость почечного кровотока достигает взрослого уровня в период от 5 до 12 мес. Зрелость функционирования канальцевой секреции приходит позже клубочковой фильтрации. У новорождённых снижено выведение органических анионов, таких, как бензилпенициллин, фуросемид, индометацин. Канальцевая секреция и реабсорбция достигают взрослого уровня к 7 годам жиз-

ни. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причиной низкой концентрации мочи у новорождённых считают не недостаток антидиуретического гормона, а низкую чувствительность рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и ренина в крови ново- рождённых - компенсаторная реакция на снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Применение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых экскреция натрия снижена. Рекомендуют избегать введения натрия в первые 3 дня жизни, а введение калия допустимо лишь при нормальном функционировании почек. Учитывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуретиков новорождённым показано, особенно при проведении инфузионной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальцы, для оказания диуретического эффекта дозу тиазидных диуретиков приходится повышать по сравнению с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида или других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции период полувыведения фуросемида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4-9 ч (у взрослых 30-70 мин).

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

Гериатрическая фармакология - раздел клинической фармакологии, изучающий принципы дозирования и особенности взаимодействия ЛС у пациентов пожилого и старческого возрастов, а также пути повышения устойчивости их организма к нежелательному воздействию ЛС. Фармакотерапия пациентов этой возрастной группы осложнена наличием нескольких заболеваний, а соответственно применением разнообразных ЛС, повышением риска возникновения нежелательных лекарственных реакций (у пациентов старше 60 лет их отмечают в 1,5 раза чаще, чем у молодых), изменениями фармакокинетики и фармакодинамики ЛС пожилых людей. Возникновение нежелательных лекарственных реакций ЛС может быть также связано с тем, что больной перепутал ЛС, принял лишнюю дозу и т.д.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей

Всасывание. Для пожилых людей характерна прогрессирующая гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному поступлению ЛС в тонкий кишечник. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким периодом полувыведения и кислотоустойчивых ЛС. Снижение скорости всасывания может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ. У пожилых пациентов часто возникает ахлоргидрия, что может обусловить уменьшение растворимости некоторых ЛС, например тетрациклинов, и опосредованно снизить их биодоступность. Абсорбция большинства препаратов, всасывающихся посредством диффузии, остаётся практически неизменённой, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывание которых осуществляется путём активного транспорта (например, кальция, железа, витаминов и др.), может быть снижен.

Уменьшение всасывания ЛС наблюдают и при внутримышечном введении, что может стать причиной снижения скорости наступления терапевтического эффекта. Причинами этого могут быть уменьшение кровотока в скелетных мышцах и снижение физической активности пожилых пациентов.

Распределение. Гипоальбуминемия, уменьшение количества белков, связывающих ЛС, снижение мышечной массы, увеличение жировой массы, уменьшение воды в тканях изменяют распределение ЛС у пожилых и соответственно фармакокинетику ЛС (табл. 6-9). Известно возрастное уменьшение (около 20%) концентрации альбуминов вследствие снижения скорости их печёночного синтеза. Эти изменения влияют на концентрацию свободной фракции ЛС для ряда препаратов, обладающих большой связывающей способностью (фенитоин, варфарин, промедол*), что может приводить к развитию побочного действия при назначении стандартных доз.

Снижение скорости распределения большинства ЛС происходит вследствие ухудшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения величины сердечного выброса.

Метаболизм. Снижение кровоснабжения печени, её белоксинтезирующей и дезинтоксикационной функций обуславливает меньшую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых. Интенсивность реакций

I фазы метаболизма снижается с возрастом, реакции конъюгации

II фазы не изменяются. В тщательно контролируемом исследовании была выявлена значительная зависимость периода полувыведения

диазепама от возраста. В возрасте 20 лет период полувыведения составил 20 ч. Эта величина возрастала линейно и составила 90 ч у 80-лет- них пациентов (табл. 6-10) Эта закономерность увеличения периода полувыведения с возрастом сохраняется для ряда ЛС, что обусловлено снижением метаболизма, клиренса ЛС или того и другого вместе (см. табл. 6-10).

Таблица 6-9. Некоторые возрастные изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств

Таблица 6-10. Период полувыведения некоторых лекарственных средств у молодых и пожилых людей

Выведение. Выделительная функция почек с возрастом ухудшается. Это связано со снижением почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой секреции, а также с уменьшением количества

нефронов. Было установлено, что у людей, начиная с 20 лет, функция почек снижается на 10% в течение каждых последующих 10 лет жизни. Это необходимо учитывать при выборе режима дозирования ЛС, которые выводят преимущественно почки (например, пенициллин, дигоксин). У пожилых даже нормальная концентрация креатинина не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек. Учитывая неполноценность печёночного метаболизма и снижение выделительной функции почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30-50%.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у пожилых людей

У пациентов пожилого возраста возможно развитие трудно прогнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого ЛС и даже парадоксальных реакций при применении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых антигипертензивных препаратов, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепиновых транквилизаторов, противопаркинсонических и противоэпилептических ЛС. Этому способствуют изменение плотности или чувствительности рецепторов, снижение физической активности, нарушения функций ЖКТ, гиповитаминозы, ухудшение кровоснабжения тканей и т.д. В результате барбитураты, например, часто вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, нитраты и прокаинамид - более сильное, чем у пациентов среднего возраста, снижение АД и возможное ухудшение мозгового кровообращения, наркотические анальгетики - более быстрое угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.

Делирий и когнитивные расстройства часто встречают у пожилых при назначении психотропных препаратов. Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает, когда пациент получает несколько ЛС, а при назначении более 6 наименований ЛС повышается в 14 раз.

Принципы фармакотерапии у пожилых людей

Вопрос о назначении того или иного ЛС следует решать лишь после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь при этом следующими принципами.

Необходимо учитывать повышенную чувствительность пожилых людей к ЛС (особенно к сердечным гликозидам, антигипертензивным средствам, транквилизаторам, антидепрессантам), а также состояние психики больного и социальные факторы.

Режим дозирования ЛС должен быть строго индивидуальным. В начале лечения ЛС назначают в дозах, приблизительно в 2 раза ниже,

чем для больных среднего возраста. Затем, постепенно повышая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживающей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пациентам среднего возраста).

По возможности следует избегать назначения внутрь жидких лекарственных форм, так как из-за снижения остроты зрения и тремора рук пожилые больные испытывают затруднения при их дозировании.

В стационарных условиях медицинскому персоналу следует уделять особое внимание контролю за своевременным приёмом назначенных ЛС, поскольку больные могут забыть принять очередную дозу препарата либо принять её повторно.

При назначении нескольких ЛС следует учитывать, что пожилой возраст - фактор риска опасных взаимодействий ЛС. Режим дозирования должен базироваться на опыте, знаниях изменений фармакокинетики, природы заболевания и физиологического статуса органов и тканей, вовлечённых в адсорбцию, распределение, метаболизм и выведение ЛС.

Во время грудного вскармливания иногда возникает необходимость приема лекарственных препаратов. Можно ли продолжать кормить малыша грудью? Отвечает доктор Комаровский.

Принятые кормящей матерью лекарственные средства способны проникать в грудное молоко, и это необходимо учитывать при лечении.

Возможность кормления грудью во время приема лекарств (рекомендации ВОЗ/ЮНИСЕФ, 2001 г.)

Препараты	Риск для здоровья ребенка / возможность кормления грудью
Противораковые средства (цитостатики, иммуносупрессоры)	Кормление противопоказано
Антитиреоидные препараты	Кормление противопоказано
Радиоактивные средства	Кормление противопоказано
Препараты лития	Кормление противопоказано
Диуретики, содержащие тиазид
Хлорамфеникол, тетрациклин, антибиотики хинолонового ряда, большинство антибиотиков группы макролидов
Сульфаниламиды	Кормление можно продолжать, иметь в виду вероятность развития желтухи
Анальгетики и антипиретики (парацетамол, ибупрофен)
Эритромицин, Антибиотики пенициллиновой группы	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Противотуберкулезные средства (кроме рифабутина и парааминосалицилата)	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Противоглистные средства (кроме метронидазола, тинидазола, дигидроэметина, примахина)	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Противогрибковые средства (кроме флуконазола, гризеофульвина, кетоконазола, интраконазола)	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Бронходилататоры	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Глюкокортикостероиды	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Антигистаминные средства	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Антацидные средства	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Противодиабетические средства	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Антигипертензивные средства	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать
Дигоксин	Безопасен в обычных дозах, кормление можно продолжать
Пищевые добавки (йод, витамины, микроэлементы)	Безопасны в обычных дозах, кормление можно продолжать

Употребление лекарств - после согласования с врачом!

Обратите внимание: универсальных правил приема лекарств кормящими матерями не существует. Исходя из этого, использование кормящей матерью любых лекарственных средств в обязательном порядке должно быть согласовано с врачом!

Два очень показательных примера:

• противоаллергические антигистаминные средства при кормлении грудью безопасны, но препарат клемастин (тавегил) категорически противопоказан;
• антибиотики группы макролидов не рекомендуются при кормлении грудью, но использование самого известного препарата этой группы - эритромицина - вполне допускается.

Олеся Бутузова, врач-педиатр: «Очень важно понимать, что любое самолечение недопустимо. Даже витамины, воспринимаемые большинством кормящих мам как безопасные пилюли, могут нанести вред при бесконтрольном приеме. Помните, если вы кормите ребенка грудью, любое лекарство, в том числе витамины, травы и биодобавки, должно назначаться врачом!»

Эксперт: Олеся Бутузова, врач-педиатр
Евгений Комаровский, врач-педиатр

В материале использованы фотографии, принадлежащие shutterstock.com

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Вопросы фармакотерапии при беременности и лактации весьма актуальны. Значительное число осложнений беременности, а также экстрагенитальные заболевания. встречающиеся во время нее, требуют медикаментозной терапии, нередко многокомпонентной. Это же относится и к периоду лактации.

В то же время многие врачи общей практики и врачи узких специальностей совершенно не осведомлены об опасности тех или иных препаратов для беременной женщины, её внутриутробного плода и ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Провизоры также часто отпускают лекарственные препараты, не учитывая вышеизложенное. Последствия таких необдуманных действий могут быть отрицательными. Должно стать непреложным правилом для врача любой специальности и провизоров (фармацевтов) перед назначением (продажей) любого лекарства женщине репродуктивного возраста обязательно уточнить наличие или отсутствие беременности или лактации. Беременность - специфическое состояние женщины, которое требует повышенной осторожности при назначении лекарственных препаратов. Соотношение степени риска с потенциальной пользой от назначения лекарства является основной проблемой фармакотерапии при беременности.

1. Применение лекарственных средств при беременности

Особенности связаны с тем, что лекарственные средства (далее ЛС) действуют: на плод, плаценту, женщину. Плацента имеет ограниченную проницаемость. В зависимости от этого лекарственные вещества могут быть разделены на три группы:

1) не проникающие через плаценту, поэтому не причиняющие непосредственного вреда плоду;

2) проникающие через плаценту, но не оказывающие вредного влияния на плод;

3) проникающие через плаценту и накапливающиеся в тканях плода, в связи с чем существует опасность повреждения последнего.

Большинство препаратов проникают в плаценту за счёт диффузии и (или) активного транспорта.

Скорость диффузии зависит от ряда факторов:

1) Молекулярная масса: меньше 500 Д легко проходят, более 1000Д не проникают через плацентарный барьер.

2) Скорость плацентарного кровотока: чем больше скорость кровоток, тем быстрее ЛС попадает в организм плода.

3) Связь с белками: чем больше процент связи с белком, тем меньше оно проникает через плаценту.

4) Состояние здоровья женщины: Проницаемость плаценты выше при гипоксии, токсикозах беременности, эндокринных расстройствах, стрессовых ситуациях.

5) Проницаемость повышается при курении, употреблении алкоголя. Могут проникать миорелаксанты, для которых она проницаема.

2. Принципы фармакотерапии у беременных

Широкое использование ЛС для лечения беременных стало объективной реальностью, определяемой как ухудшением здоровья женщин детородного возраста, так и увеличением возраста «первородящих». Выделяют следующие общие принципы фармакотерапии беременных:

2) Избегать назначения ЛС в первые 6-8 недель беременности.

3) Первые 3-4 месяца лекарственного лечения следует избегать или проводить с крайней осторожностью.

4) При медикаментозном лечении следует использовать препараты:

a) меньше проникающие через плаценту

b) меньше кумулирующие

c) не обладающие эмбрио-, терато-, фетотокисечким действием.

5) Потенциальная польза должна превышать возможный вред, который ЛС может нанести женщине или плоду

Риск патологических изменений зависит от:

1. Природы, свойств, дозировки ЛС

2. Возраста женщины

3. Сроков беременности

Выделяют несколько критических периодов, в которых отмечается наибольшая чувствительность эмбриона к ЛС.

Период имплантации (7-14 дней)- внедрения зародыша в стенку матки

Период плацентации (3-4 неделя)- образуется плацента

Период основного органогенеза(5-6 недели)-закладка органов и систем.

3. Понятие об эмбриотоксическом, тератогенном и фетотоксическом действии

1. Эмбриотоксическое действие лекарственных средств - отрицательное влияние вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Чаще всего результатом является формирование грубых пороков развития, что приводит к прерыванию беременности, часто возникает гипоксия плода, иногда - гибель, а у матери - токсикозы беременных (гестозы), самопроизвольный аборт.

Эмбриотоксическое воздействие характеризуют как внутриутробную гибель на ранних стадиях развития зародыша (первые недели). По принципу «все или ничего».

Эмбриотоксическое действие оказывают

· гормоны (например эстрагены),

· цитостатики (антиметаболиты - ингибируют определённые биохимические процессы, критически необходимые для размножения злокачественных опухолевых клеток, то есть для процесса деления, митоза, репликации ДНК, что затрагивает и делящиеся клетки зародыша),

· барбитураты,

· сульфаниламидные препараты,

· антибиотики (тормозят синтез белка),

· никотин.

· очень опасны гормональные противозачаточные средства. Прием их следует прекратить не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.

2. Тератогенное действие - способность ЛС вызывать пороки развития плода. Происходит приблизительно с 2 до16 недели (в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей).

Тератогенное действие зависит от ряда обстоятельств:

1. Срок беременности. Наиболее тяжелые пороки, несовместимые с жизнью, возникают от повреждающего воздействия на ранних этапах эмбриогенеза (первые 56 дней). Они заключаются в грубых нарушениях развития головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. В конце данноготпериода тератогенное вещество может вызвать менее тяжелые пороки, часто совместимые с жизнью (пороки сердца, конечностей, половой сферы), но оно делают человека инвалидом. После 8 гестационных недель, когда в основном закончена дифференцировка органов и тканей, но продолжается развитие центральной нервной системы, репродуктивного тракта, не заращение верхней губы и нёба прием женщиной тератогенного вещества вызывает малые морфологические пороки, такие как незаращение верхнего нёба или губы, пороки пальцев рук и репродуктивного тракта.

2. Большое значение имеет величина дозы и длительность применения тератогена.

3. Тератогенезу способствуют нарушения функции элиминирующих органов (печени и почек).

Существует группа лекарственных веществ, тератогенность которых доказана и применение которых у беременных женщин недопустимо.

К ним относятся:

· высокие дозы витамина А-расщепление неба,

· дифенин - противосудорожное, антиаритмическое средство и мышечный релаксант (стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса) - умственная отсталость, микроцефалия, укороченные фаланги пальцев,

· андрогены,

· анорексические препараты,

· противоопухолевые,

· противоэпилептические,

· антиэстрогены (кломифенцитрат, тамокси-фен)- Синдром Дауна, пороки развития нервной системы

· противомалярийные,

· непрямые антикоагулянты,

· прогестагены,

· тетрациклин- тератогенное действие возможны уродства.

· антагонисты фолиевой кислоты-триметоприм, пиреметамин, их комбинированные препараты(бисептол, бактрим) -гидроцефалия

· цитостатики,

· алкоголь- 2% всех тератогенных воздействий (способствует возникновению алкогольного синдрома, дефицита роста, нарушений координации движений, гипотрофии плода.)

· подозреваются: сульфаниламиды, глюкокортикоиды. диазепам

3. Фетотоксическое действие - нарушение какой-либо функции плода в результате действия ЛС на плод. С4 месяца до конца беременности.

Оказывают:

· анаприлин-брадикардия плода

· морфин-угнетение дыхательного центра

· аминогликозиды(стрептомицин, гентамицин, амикацин- связ. с 30S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают биосинтез белков в рибосомах, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке). Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод, ототоксичность. Имеются сообщения о развитии необратимой двухсторонней врожденной глухоты.

· тиреостатики (тиамазол, препараты йода)- врожденный зоб, гипотиреоз

· левомицетин - снижение количества лейкоцитов, анемия.

4. Классификация лекарственных препаратов по степени риска возникновения тератогенного эффекта

беременность тератогенный лекарственный фармакотерапия

На основании данных, полученных на людях и в большей степени на животных, ЛС классифицируют по степени риска для плода. Существует большое множество классификаций, я приведу основные.

Категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, метронидазол);

Категория C: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты);

Категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин). Доказано, что ЛС категории X не дают достаточного терапевтического эффекта, а риск их применения превышает пользу.

Также ЛС классифицируют следующим образом:

1. Высокого риска (100%).

2. Значительного риска (до 10 недель) -вызывают аборт и/или пороки

3. Умеренного риска-редко, только при предрасполагающих ситуациях.

Условия риска:

1. Прием в 1 триместре беременности

2. Возраст <17 или >35 лет

3. Назначение высоких доз.

6. Основные клинические формы токсикозов беременных. Выбор препаратов для фармакотерапии.

Заболеания, возникающие во время беременности и прекращающиеся при ее окончании.

Окончательные причины, почему развивается токсикоз во время беременности, не установлены. Выдвигается несколько этиопатогенетических теорий, к которым относятся:

· нейрогенная (она связана с повышенными психоэмоциональными нагрузками, неустроенностью личной жизни и т.д.)

· гуморальная (согласно ей, ранний токсикоз рассматривается как отражение различного гормонального дисбаланса);

· рефлекторная (при патологии одного органа происходит раздражение его нервных путей, что приводит к патологической импульсации, сопровождающейся различными клиническими проявлениями).

Классификация:

1. ранние токсикозы-первые 20 недель

2. поздние токсикозы-после 30 недели

Токсикоз на ранних сроках беременности принято разделять на две большие группы - это часто встречающиеся и редко встречающиеся.

К первым относятся рвота беременных, слюнотечение, а ко вторым - дерматит, желтуха, бронхиальная астма и другие проявления.

Рвота беременных одна из самых частых клинических форм ранних токсикозов. Имеет эпизодический характер, не вызывает резкого нарушения самочувствия, лечения не требует.

У 10% симптомы нарастают: рвота ежедневная или по несколько раз в день. Основная гипотеза: нарушение нервной и эндокринной регуляции.

Растительные седативные - валериана и др.,

Транквилизаторы: диазепам-нормализует состояние ЦНС, улучшает сон и способствует устранению симптомов.

При тяжелых случаях добавляют противорвотные средства: этаперазин, дроперидол. Метоклопрамид противопоказан.

Используют при необходимости! Не пьют курсами!

Спленин-нормализует детоксикационную функцию печени.

Витамины группы В, аскорбиновую кислоту.

Коррекция водно-солевого обмена: растворы Рингера-Локка, натрия хлорида. 5% р-р глюкозы. При тяжелых токсикозах до 2,5-3 л.

Парентеральное питание: белковые препараты, жировые эмульсии. До прекращения рвоты.

Поздний токсикоз или ге стоз.

характеризуется появлением отеков, белка в моче, увеличесние веса более 300 граммов в неделю и артериальным давлением выше, чем 130/100. Чем сильнее симптомы, тем тяжелее состояние беременной женщины. Лечение гестоза проводят исходя из конкретной ситуации и степени его тяжести.

Клинические проявления :

1. Водянка беременных (отеки)- накопление жидкости вследствие нарушения водно-электролитного обмена. Признак: быстрое нарастание массы тела >300 г в неделю.

2. Нефропатия:

b) протеинурия.

c) гипертония.

Причины: генерализованный сосудистый ангиоспазм, что приводит к нарушению маточного кровообращения и гипоксии плода; снижению мозгового кровообращения, почесного кровотока.

3. Преэклампсия- стостояние обусловленное нарушением мозгового кровообращения(отек мозг, повышение внутричерепного давления)

Симптомы: головная боль, нарушение зрения.

4. Эклампсия-развитие судорог. Осложнения: Гибель плода. инсульт, печеночная или почечная недостаточность.

Лечение:

1. Ограничение объема потребляемой воды - не более 1л/сут.

2. Ограничение соли <5 г.

3. Гипертонический раствор глюкозы, вит. С, кокарбоксилаза.

4. ЛС укрепляющие сосудистую стенку-аскорутин, глюконат кальция.

5. При нефропатии диуретики: тиазиды-гипотиазид, фуросемид 25мг/сут 3-4 дня, перерыв+ KCl.

Лечение нефропатии однозначно проводится в стационаре:

1. Растительные седативные ЛС.

2. Транквилизаторы.

3. Магнезиальная терапия по Бровкину: магнезия 25% р-р 20мл + новокаин= каждые 4-6 часов(не более 24г/сут).

4. Сосудорасширяющие в/в: дибазол, эуфиллин, но-шпа.

5. При неэффективности: нифедипин, гидролазин инъекц.

6. Для длительной терапии: допегит, пиндолол(вискет), празозин, нифедипин НЕЛЬЗЯ ИАПФ, БРАТ-2

7. В тяжелых случаях - диуретики: лазикс, маннитол.

8. Препараты укрепляющие сосудистую стенку.

Лечение преэклампсии:

1. Госпитализация в интенсивную терпаию.

2. Транквилизаторы-диазепам.

3. Нейролептики-дроперидол.

4. Глюкоза 40%.

5. см. лечение нефропатии с пункта 3.

Лечение эклампсии:

1. см. пункты 1-3 выше.

2. оксибутират в/в для снятия судорог.

3. кратковременная ингаляция фоторотана+оксид азота1+ кислород.

4. гипотензивные: эуфиллин, дибазол, азометоний.

5. тжелая гипертония-> управляемая гипотония с помощью арфонада, гигрония.

6. коррекция метаболических растовров: глюкозо-новокаиновая смесь, витамины.

7. улучшение микроциркуляции-реополиглюкин.

8. диуретики-лазикс, маннитол, альбумины в/в.

9. гемодез.

7. Основные нарушения сократительной функции матки: виды и клиническое значение. Фармакотерапевтическая характеристика препаратов, применяемых для коррекции сократительной функции миометрия.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Главные особенности приема лекарственных средств при беременности. Формирование пороков развития в тератогенетический терминационный период. Препараты с высокой степенью вероятности развития отклонений. Применение антибиотиков во время беременности.

реферат , добавлен 16.06.2014


Особенности клинической фармакологии лекарственных средств, применяемых у беременных и у лактирующих женщин. Характеристика фармакокинетики в последнем триместре. Лекарства и кормление грудью. Анализ препаратов противопоказанных в период беременности.

презентация , добавлен 29.03.2015


Противогрибковые препараты, их роль в современной фармакотерапии и классификация. Анализ регионального рынка противогрибковых лекарственных препаратов. Характеристика фунгицидных, фунгистатических и противобактериальных лекарственных препаратов.

курсовая работа , добавлен 14.12.2014


Влияние эпилепсии и противосудорожных препаратов на плод. Врожденные пороки развития ребенка. Планирование беременности при эпилепсии. Припадки как факторы риска угрозы прерывания беременности и гипоксии плода. Послеродовый период женщин с эпилепсиями.

реферат , добавлен 25.11.2012


Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.

курсовая работа , добавлен 07.04.2016


История болезни, общее состояние и диагноз пациента. Схема фармакотерапии, фармакодинамическая и фармакокинетическая характеристика применяемых лекарственных средств, режим их применения. Клинико-лабораторные критерии оценки эффекта фармакотерапии.

история болезни , добавлен 11.03.2009


Цели и виды рациональной фармакотерапии. Основные принципы назначения лекарственных средств. Обоснованность и эффективность медицинской лекарственной терапии. Характеристика побочного действия терапевтических препаратов в комплексе мероприятий лечения.

презентация , добавлен 15.11.2015


Понятие и основные причины возникновения аутизма: генная мутация, сбой в развитии эмбриона в период с 20 по 40 день беременности. Понятие эмоциональной бедности. Знакомство со способами лечения аутизма: прием лекарственных и успокоительных препаратов.

презентация , добавлен 06.03.2013


Характеристика основных видов взаимодействия лекарственных средств: синергизм и антагонизм. Несовместимость лекарственных средств в инфузионных растворах. Взаимодействие лекарственных препаратов и пищи. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

презентация , добавлен 21.10.2013


Характеристика последствий неправильного назначения и использования противомикробных лекарств. Рациональное использование лекарственных средств - главный ключ выздоровления. Использование данных доказательной медицины для рациональной фармакотерапии.