Когда в 1962 году американский ученый обнаружил в экстракте слюнной железы мышей сложное вещество, эпидермальный фактор роста (EGF), состоящий из более чем пяти десятков аминокислот, он и не представлял, что сделал первый шаг к большому открытию, которому будет суждено изменить представление о раке легкого. Но лишь в начале XXI века станет достоверно известно, что мутации рецептора, с которым связывается EGF, могут становиться отправной точкой в развитии одной из самых агрессивных опухолей – рака легкого.
Что такое эпидермальный фактор роста?
Эпидермальный фактор роста (английский вариант Epidermal Growth Factor, или EGF) представляет собой белок, который стимулирует рост и дифференциацию клеток, выстилающих поверхность тела (эпидермис), полости и слизистые оболочки.
Следует отметить, что EGF – белок, необходимый нашему организму. Так, находящийся в слюнных железах эпидермальный фактор роста обеспечивает нормальный рост эпителия пищевода и желудка. Кроме того, EGF содержится в плазме крови, моче, молоке.
Свою работу EGF выполняет, связываясь с рецептором эпидермального фактора роста, EGFR, расположенным на поверхности клеток. Это приводит к активации ферментов тирозинкиназ, которые и передают сигнал о необходимости активной деятельности. В результате происходят несколько последовательных процессов, в том числе увеличение скорости выработки белков и синтез молекулы, которая обеспечивает хранение и реализацию программы развития живых организмов, ДНК. Итогом этого и становится деление клеток.
Если у вас рак легкого, вам, вероятно, не раз придется услышать и об эпидермальном факторе роста, и о рецепторе эпидермального фактора. Очень часто в инструкциях к препаратам и литературе, говоря о рецепторе эпидермального фактора роста, используют англоязычную аббревиатуру EGFR – от английского словосочетания epidermal growth factor receptor.
В 90-х годах прошлого века стала очевидна роль рецептора эпидермального фактора роста как онкогена, играющего одну из ведущих ролей в развитии ряда злокачественных заболеваний.
Эпидермальный фактор роста и рак
В конце XX века было проведено несколько исследований, подтверждающих значение EGF в развитии злокачественных заболеваний. В 1990 году американские ученые доказали, что блокирование связывания эпидермального фактора роста с рецепторами и, как следствие, предотвращение активации фермента тирозинкиназы останавливает рост злокачественных клеток .
Конечно, далеко не у всех и не всегда эпидермальный фактор роста «запускает» процессы ненормируемого деления клеток. Чтобы нормальный белок, необходимый для жизнедеятельности нашего организма, вдруг стал его злейшим врагом, в молекуле рецептора эпидермального фактора роста должны произойти генетические изменения, или мутации, которые приводят к многократному увеличению числа рецепторов EGF – их гиперэкспрессии.
Причиной мутаций могут быть потенциально агрессивные факторы окружающей среды, например, токсины, а также курение, поступление канцерогенных веществ с пищей. В некоторых случаях «поломки» в рецепторе эпидермального фактора роста накапливаются на протяжении нескольких поколений, передаваясь от родителей детям. Тогда говорят о наследственных мутациях.
Мутации EGFR приводят к тому, что процесс деления клеток полностью выходит из-под контроля, вследствие чего и развивается рак.
Следует отметить, что «поломки» в молекуле рецептора эпидермального фактора роста связаны с несколькими видами рака. Прежде всего, это немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Гораздо реже мутации и, как следствие, гиперэкспрессия EGFR приводят к развитию опухолей шеи, головного мозга, толстой кишки, яичника, шейки матки, мочевого пузыря, почки, молочной железы, эндометрия.
Есть ли у вас мутация эпидермального фактора роста?
У некоторых категорий больных вероятность «поломки» значительно повышена. Так, известно, что мутация рецептора эпидермального фактора роста гораздо чаще происходит у людей, которые никогда не курили. Это вовсе не означает, что приверженцы табакокурения реже болеют раком легкого – напротив, известно, что вредная привычка становится причиной развития заболевания в 90% случаев. Просто у курильщиков рак легкого развивается по другому механизму.
Мутации рецептора эпидермального фактора роста чаще обнаруживаются у больных аденокарциномой легкого, которые никогда не курили. «Поломки» EGFR также в большинстве случаев выявляются у женщин.
Показательные результаты, отражающие распределение мутаций эпидермального фактора роста среди россиян, были получены в одном крупном отечественном исследовании, в котором были изучены данные более 10 тысяч больных раком легкого . Они показали, что мутации EGFR обнаруживались:
- У 20,2% больных аденокарциномой, 4,2% больных плоскоклеточным раком и 6,7% больных крупноклеточной карциномой легкого
- У 38,2% некурящих женщин и только у 15,5% некурящих мужчин
- У 22% курящих женщин и 6,2% курящих мужчин
Кроме того, в исследовании было выявлено, что вероятность появления «поломки» в рецепторе эпидермального фактора роста увеличивается у больных аденокарциномой с возрастом, вырастая от 3,7% в 18-30 лет до 18,5% в 81-100 лет.
Результаты зарубежного исследования, в котором участвовали более 2000 больных аденокарциномой легкого , показали, что мутация EGFR была выявлена:
- У 15% больных, которые курили в прошлом
- 6% больных, куривших в настоящем
- 52% больных, которые никогда не курили
Эти данные подтверждают: мутации рецептора эпидермального фактора роста могут быть обнаружены и у тех, кто не представляет жизни без сигареты, просто гораздо реже, чем у приверженцев здорового образа жизни.
Несмотря на вполне однозначную тенденцию распространения «драйвер-мутации» EGFR, точный ответ на вопрос, есть ли эта «поломка» у вас, можно получить только по результатам молекулярно-генетического тестирования, которое проводят всем больным раком легкого.
Если у вас обнаружена мутация EGFR
Еще каких-то десять лет назад у половины больных раком легкого было гораздо меньше шансов успешно бороться с опухолью. Однако сегодня стали доступны препараты, которые позволили в корне изменить эту ситуацию. Речь идет о таргетной терапии, которая стала доступной в последнее десятилетие.
Наличие мутации эпидермального фактора роста, подтвержденное результатами молекулярно-генетического исследования, предоставляет онкологам возможность ввести в схему лечения таргетные препараты. Создание таргетных лекарственных средств для лечения рака легкого стало прорывом в современной онкологии.
Таргетные препараты действуют на первопричину злокачественного заболевания, влияя на сам механизм, запускающий неограниченный клеточный рост и деление. Они блокируют фермент тирозинкиназу, которая передает сигнал к «началу боевых действий» и, собственно, активирует процессы размножения и роста клеток.
Таргетные препараты «работают» только при наличии соответствующих мутаций. Если генной «поломки» нет, они неэффективны!
Таргетная терапия рака позволяет значительно отдалить его прогрессирование, в том числе и по сравнению со стандартной химиотерапией. Это – значимое преимущество таргетных лекарств.
Выживаемость без прогрессирования – это время от начала приема препарата до прогрессирования вашей болезни.
Способность таргетных препаратов (ингибиторов тирозинкиназы EGFR) продлевать время до прогрессирования опухоли была доказана в крупном анализе, изучающем результаты 23 исследований, в которых участвовало более 14 тысяч больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста .
Важно отметить, что при наличии мутации EGFR лечение рака, как правило, не исчерпывается только таргетными препаратами. Вы должны быть готовым к сложной, длительной и комплексной терапии, в том числе оперативному вмешательству, лучевой терапии и др.
Если у вас не обнаружена мутация EGFR
Отрицательный результат молекулярно-генетического анализа на мутацию EGFR еще не говорит о том, что таргетная терапия вам не поможет. Прежде всего, важно выяснить, обнаружены ли в вашей опухоли какие-либо другие «поломки». Хотя мутация рецептора эпидермального фактора роста является самой распространенной среди больных раком легкого, не исключена вероятность и других, более редких «ошибок».
В современных протоколах, на которые опираются онкологи при подборе индивидуальной схемы лечения НМРЛ, настоятельно рекомендуют проводить развернутый молекулярно-генетический анализ для выявления не только самых распространенных «драйвер-мутаций», но и редких «поломок». Современный выбор таргетных препаратов позволяет подобрать «целевое» лекарство для большинства известных мутаций при раке легкого.
Если же в образце вашей опухоли не было обнаружено ни одной генетической «ошибки», таргетная терапия вам действительно не показана. Препараты, которые созданы для того, чтобы попадать «в яблочко», бесцельно не принимают, поскольку они просто не будут работать. Но у онкологов есть и другие терапевтические возможности, которые в вашем случае будут эффективны: это химиотерапия и, возможно, иммунотерапия. И все же вы должны помнить – индивидуальную схему лечения будет определять ваш лечащий врач, опираясь на данные о гистологическом типе вашей опухоли, стадии заболевания и др.
Список литературы
- Divgi C.R., et al. Phase I and Imaging Trial of Indium 111-Labeled Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody 225 in Patients With Squamous Cell Lung Carcinoma. JNCI J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1991. Vol.83, №2, P. 97-104.
- Imyanitov E.N., et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. Mol. Diagn. Ther. Springer International Publishing, 2016. Vol.20, №4, P. 40-406.
- D’Angelo S.P., et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology , 2011. Vol.29, №15, P. 2066-2070.
- Sharma S.V., et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat. Rev. Cancer. 2007. Vol.7, №3, P. 169-181.
- Lynch T.J., et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2004. Vol.350, №21, P. 2129-2139.
- Lee C.K., et al. Impact of EGFR Inhibitor in Non-Small Cell Lung Cancer on Progression-Free and Overall Survival: A Meta-Analysis. JNCI J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2013. Vol.105, №9, P. 595-605.
Генетическое разнообразие раковой опухоли оказалось гораздо
большим, чем выходило по самым смелым расчётам – в трёхсантиметровой опухоли может быть около ста тысяч мутаций!
Клетки становятся раковыми из-за накапливающихся мутаций: изменения в
последовательностях генов приводят к тому, что в клетке синтезируются неправильные белки, в том числе и те, которые контролируют клеточное деление, и в результате получается злокачественная
опухоль. Известно, что мутаций в раковых клетках довольно много, и что как раз именно благодаря мутационному разнообразию рак может противостоять самым разным схемам лечения. Но много – это
сколько? Реально ли посчитать количество мутаций в опухоли, учитывая, что разные её клетки могут в той или иной степени отличаться друг от друга по мутационному профилю?
Исследователи из Медицинского центра Чикагского университета и Геномного
института в Пекине попробовали посчитать мутации в небольшой печёночной опухоли человека: её размер был около 3,5 см в диаметре, и насчитывала она более миллиарда клеток. Для анализа ДНК из неё
взяли 300 проб. После того, как посчитали мутации в каждой из трёхсот зон, результат экстраполировали на всю опухоль, и оказалось, что в целом в ней должно быть около 100 000 (!)
повреждений ДНК
, приходящихся на кодирующие участки генов (то есть те, в которых зашифрована информация об аминокислотной последовательности белков). Эта величина превзошла самые смелые
расчёты – до сих пор считалось, что раковые клетки отличаются от здоровых несколькими сотнями или же несколькими тысячами мутационных дефектов (предельная оценка составляла всего 20 000 мутаций).
Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Конечно, следует помнить, что мутации распределяются неравномерно, и большая их
часть встречается с довольно низкой частотой. Сами авторы работы говорят, что 99% разных мутаций приходится менее чем на сто клеток, причём клетки с редкими генетическими дефектами предпочитают
находиться вместе. Так или иначе, новые данные говорят нам о том, что в раковой опухоли существуют масса мутаций «про запас»
, в которых, очевидно, нет насущной необходимости,
которые не находятся под давлением отбора, то есть не представляют жизненной необходимости для раковой клетки. О том, что в опухолях есть полезные (для рака) мутации, или мутации-драйверы,
которые помогают опухоли расти, и мутации-«пассажиры», которые никакого эффекта на рост не оказывают и просто так переходят из поколения в поколение, известно уже довольно давно, однако никто и
подумать не мог, что рак может обладать настолько большим генетическим разнообразием.
Для медицины это представляет огромную проблему: как мы сказали в начале, рак
может выжить благодаря мутациям, обеспечивающим устойчивость к лекарствам, а при таком огромном мутационном ассортименте найти нужную мутацию будет довольно легко, какая-нибудь мутация-«пассажир»
внезапно окажется очень даже нужной в изменившихся условиях – например, при смене схемы лечения. (Действительно, предыдущие исследования показали, что клинический прогноз ухудшается с
увеличением генетического разнообразия опухоли
.) Так что при противораковой терапии нужно как можно скорее и как можно полнее избавиться абсолютно от всех раковых клеток, что весьма и
весьма непросто.
Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху - определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.
Однако каждый десятый случай заболеваемости раком - это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.
Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.
Илья Фоминцев
исполнительный директор Фонда профилактики рака «Не напрасно»
Рак - это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.
Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения. В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.
Этой весной вышла замечательная - о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.
Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.
Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.
Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака - рак лёгкого - в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее - курением. Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.
Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.
Антон Тихонов
научный директор биотехнологической компании yRisk
Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.
Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.
Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто - у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.
Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже - 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.
Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.
Знать о том, что у вас или и у ваших родственников есть наследственный опухолевый синдром, может быть очень полезно для того, чтобы снизить риск развития рака, диагностировать его на ранней стадии, и эффективнее лечить заболевание.
Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.
Несколько случаев одного вида рака в семье;
Заболевания в раннем для данного показания возрасте (для большинства показаний – раньше 50 лет);
Единичный случай определенного вида рака (например, рак яичников);
Рак в каждом из парных органов;
Больше одного типа рака у родственника.
Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.
Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.
К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.
Всё это - проявление современной медицинской этики, которая гласит, что знать человеку стоит только то, что принесет ему больше вреда, чем пользы.
Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание - такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.
Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.
Владислав Милейко
директор Atlas Oncology Diagnostics
В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.
Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах - генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.
что такое таргетная терапия
Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными . Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.
Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.
Определение молекулярных изменений опухоли (молекулярное профилирование) - важное звено в цепочке принятия клинических решений, а его значимость будет только расти со временем.
На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.
Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.
Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.
На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.
Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии. Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения.
Исчерпаны возможности стандартной терапии
К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).
спектр потенциально значимых мутаций широк
Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.
Редкие виды опухолей или опухоли с изначально плохим прогнозом
Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.
Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии. Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.
Рак известен человечеству с давних пор. Это болезнь, в лечении которой на протяжении всей истории человечества практически не удалось достичь каких-либо успехов. С появлением антибиотиков люди практически забыли о страшных инфекциях, начиная от чумы и заканчивая сифилисом. Однако по мере того, как население планеты стареет, вероятность для каждого из нас встретиться в жизни с раком постоянно растет. К сожалению, несмотря на сотни миллиардов долларов, которые были потрачены в развитых странах начиная с конца 80-х, и десятилетия работы исследователей, мы не видим значительного прорыва в лечении рака. Увеличение продолжительности жизни раковых больных за последние 20–30 лет произошло не из-за того, что появились революционные методы терапии, а главным образом потому, что рак начал диагностироваться на более ранней стадии. Проблема состоит в том, что медицина позволяет диагностировать заболевание на той фазе, когда без лечения буквально через год количество клеток в раковой опухоли будет таким, что вес или объем опухоли будет измеряться уже сотнями граммов.
1. Генетические предпосылки
Человеческий организм, как и организм любого животного, содержит в своем геноме гены, которые используются раком для своего развития. На первый взгляд, это кажется нелогичным. Для того чтобы вырасти из одной клетки и превратиться в человеческое существо, необходимо использовать механизмы, которые в зрелом возрасте являются опасными или ненужными. В частности, для того, чтобы предотвратить отторжение плода у матери, клетки эмбриона учатся обманывать ее иммунную систему, выдавая себя за «своего», и таким образом препятствовать иммунной системе матери уничтожить эмбрион. С этим связано очень много патологий. Это выгодное приобретение эволюции, но эти же гены, будучи активированы в зрелом возрасте, могут помочь раковой клетке обмануть иммунитет и воспрепятствовать уничтожению раковых клеток.
2. Возрастные причины возникновения рака
На самом деле в организме каждого взрослого здорового человека - миллионы раковых клеток, которые находятся в балансе с организмом, постоянно определяются и уничтожаются клетками иммунной системы. Однако с возрастом количество всевозможных ошибок в исполнении генетической программы начинает нарастать, и в какой-то момент объем стресса превышает возможности систем контроля повреждений. В этот момент раковые клетки выбиваются на волю. Опасность заключается в том, что по всем признакам это клетки того же самого организма. Поначалу они имеют практически тот же генетический код, что и все остальные клетки человека, и это не позволяет защитным системам быстро их определять.
3. Мутация раковых клеток
Раковые клетки начинают быстро мутировать, и новые копии этого генома борются против систем защиты организма. Возникают новые формы этих клеток, которые абсолютно не похожи ни на первоначальные клетки, ни на клетки любого другого больного. Исследования показывают, что в раковой опухли одного и того же больного находится не один вид рака, а множество видов. Фактически речь идет не о том, чтобы бороться с каким-то одним заболеванием, но бороться с разными, довольно непохожими формами болезни. В этом смысле не существует одной болезни - рак. Существует огромное количество разных форм рака, и даже в случае каждого пациента реализуется одновременно очень много различных форм рака. Именно по этой причине эффективного средства контроля раковой опухоли, кроме хирургии и очень агрессивных форм химио- или радиотерапии, не придумано.
4. Недостаток противораковых терапий
Еще одно осложняющее обстоятельство состоит в том, что именно иммунитет является основной защитой человека от раковой опухоли. Клетки иммунной системы и клетки опухоли быстро делятся, и большинство терапий, направленных на уничтожение быстроделящихся клеток, одновременно приводят к уничтожению или подавлению функций иммунитета. Таким образом, многие терапии приводят к тому, что организм получает сильное токсикологическое повреждение и одновременно подавляется иммунитет. Мы ведем речь о том, что за большие деньги в очень дорогих больницах время жизни больного увеличивается меньше чем на год.
5. Возможности таргетных препаратов
В связи с этим возникает вопрос: где взять повод для надежды, что рак когда-либо будет излечен? Быстрого прогресса ожидать нельзя, однако последние исследования дают определенную надежду. Нужно искать способы различать раковые клетки и клетки здоровых людей и придумывать таргетные, специфические терапии, которые позволяют иммунной системе либо распознавать, либо специфически уничтожать те клетки, которые сильно не похожи на клетки здоровых тканей.
На этом пути за последние годы наметился значительный прогресс. В частности, по некоторым видам рака удалось разработать таргетные препараты, которые позволяют действовать против очень специфических генов, активированных только в раковых клетках. Таким образом, за последние годы удалось добиться значительных успехов в детской онкологии, где процент выживших больных был значительно увеличен. Также удалось получить большой отклик («отклик пациентов») в некоторых формах рака, например рака груди. Были разработаны специфические маркеры, позволившие выявить ту популяцию больных, для которых определенные специфические средства были бы полезны, и получить очень большой процент излечения в конкретных категориях, пусть даже и для небольших групп больных.
Такой подход имеет определенные преимущества, но имеет и недостатки. Для того чтобы применить таблетку или терапию, придется сперва людей генотипировать, а потом определить, что, например, только 2% из 100% людей смогут получить отклик на эту терапию. Это крайне затрудняет клинические исследования в онкологии. Если только процент или несколько процентов от всей популяции больных отвечают на этот препарат, то для фармацевтических компаний в значительной степени исчезает причина, ради которой они разрабатывают эти препараты. Ведь если количество больных будет измеряться десятками или сотнями тысяч, такой препарат получит статус «сиротского лекарства» (orphan drug), работающего только для очень узкой группы больных, которая вряд ли сможет создать платежеспособный спрос, для того чтобы окупить исследования.
В настоящий момент биотехнологии, скорее всего, будут двигаться в направлении поиска универсальных механизмов, которые позволят эффективно подавлять раковые опухоли, используя те или иные уникальные механизмы. Как эмбрион обманывает иммунную систему матери, для того чтобы остаться в живых, так и раковые клетки используют этот механизм для контроля иммунитета. Разрушение этого механизма не принесет никакого ущерба здоровым клеткам, но, скорее всего, поможет иммунитету или каким-то средствам иммунной терапии справиться с раком. В 2013 году во второй фазе первый раз показал успех препарат компании GSK, которым удалось получить иммуностимулирующие препараты, повысившие прогноз выживаемости больных в сочетании с разными формами терапии или самостоятельно.
6. Гликолиз как источник энергии
Как известно, раковые клетки используют совершенно другой способ дыхания. Когда иммунитет пытается убить ту или иную клетку организма, смерть клетки приходит через разрушение митохондрии - это специальная органелла, часть клетки, которая отвечает за выработку энергии. Те раковые клетки, которые смогли выключить митохондрию или избавиться от нее, очевидно, не могут быть убиты таким способом, поэтому уже через несколько недель или месяцев после начала раковой болезни у человека почти все раковые клетки дышат без митохондрии, используя совершенно другой механизм для получения энергии, который называется «гликолиз». Гликолиз малоэффективен, поэтому его не используют здоровые клетки. Препараты, которые выключали бы гликолиз, смогли бы оставить раковые клетки на голодном пайке и убить их либо самостоятельно, либо в сочетании с другими препаратами. Именно на этом пути в последнее время в доклинических испытаниях и на ранних фазах клинических испытаний были достигнуты успехи с препаратами, которые контролируют разные формы ракового метаболизма.
До сих пор нет данных, кроме как испытаний на животных, о том, что именно этот подход или подход, связанный с иммунной терапией, позволит нам когда-нибудь говорить о возможности излечения раковых больных. Однако тот факт, что от попыток последних десятков лет разработать целевой препарат для узкой группы людей против определенных маркеров исследователи опять начинают двигаться в направлении поиска универсальных противораковых препаратов с широким действием, позволяет надеяться, что рано или поздно эта болезнь будет контролироваться.
Делеция некоторых генов может привести к нарушению регуляции клеточного роста, так что если они окажутся в гомозиготном состоянии, это может привести к развитию рака. Ген bcr вместе со своим транслокационным партнером образует комплексный белок, который вызывает постоянную экспрессию фермента тирозинкиназы - стимулятора деления клеток.
Для деактиваций супрессирующего развития опухоли гена необходимо повреждение в обоих аллелях гена, поэтому такой рецессивный механизм характерен для наследственных форм рака, когда врожденное повреждение или делеция в одной из аллелей дополняется в течение жизни повреждением парной аллели, что и ведет к развитию опухоли. В таблице представлены характерные особенности супрессирующих развитие опухоли генов, отличающие их от онкогенов.
Среди наиболее изученных заболеваний этого типа находятся , синдром Ли-Фраумени, и опухоль Вилмса. Надсон предположил, что ретинобластома развивается в две стадии, когда потеря наследуемой аллели происходит после утраты комплементарной аллели. По-видимому, утрата второй аллели происходит в процессе рекомбинации или митотического нерасхождения хромосом.
У больных ретинобластомой риск заболеть остеосаркомой повышается в 300 раз. До сих пор не ясно, почему данные опухоли так жестко рестриктированы по этим двум локализациям (кости и глаз). Ген Rb находится в хромосоме 13ql4.
Отличительные черты онкогенов и генов-подавителей опухоли
Ген опухоли Вилма расположен в 11p13 хромосоме , и, как и в случае с ретинобластомой, отсутствие этого гена периодически регистрируется у больных не наследуемыми видами рака, такими как остеосаркома. Наследуемые формы опухоли Вилма встречаются довольно редко, и у 50% людей с повреждением этого гена опухоли не развиваются. Тема не менее у части больных ненаследственными формами регистрируется делеция цепи 11р13, и исследования полиморфизма хромосомного набора показывают потерю этого хромосомного участка у 50% больных.
Развитие синдрома Ли-Фраумени обусловлено врожденной мутацией гена р53. В семьях с этой мутацией существует риск заболевания саркомой в детском возрасте, раннего развития рака молочной железы у женской половины, и повышен риск заболеваемости раком мозга, надпочечников и лейкемии у всех членов семьи. Белок р53 является ядерным фосфопротеином, регулирующим клеточный цикл. Нередко отмечаются его спорадические мутации при раках различных типов.
Гены BRCA1 и BRCA2 являются опухолесупрессирующими генами для рака молочной железы. Врожденные мутации передаются материнскими и отцовскими хромосомами 17 и 13 соответственно. Последующая утеря здоровой аллели приводит к инактивации гена. Оба этих гена кодируют белки, ответственные за репарацию ДНК и поддержание целостности генома клетки.
Потеря их активности приводит к накоплению генетических ошибок и, как следствие, к развитию рака. Мужчины с мутацией по данным генам имеют повышенный риск заболеть раком простаты.
